Resistance 2 setzt die Story rund um Sgt. Nathan Hale und die Chimera fort. Besonders erwähnenswert ist der Coop-Modus. Der spielt in einer seperaten Kampagne und unterstützt bis zu 8 Mitspielern mit verschiedenen Klassen und speziellen Aufgaben - da ist der Vergleich zu klassischen MMORPGs nicht weit. In den anderen Multiplayer-Modi können bis zu 60 Spieler teilnehmen und sich etwa in Deathmatches oder Capture-the-Flag Partien messen.