Im Singleplayermodus ist Painkiller ein recht simples Actionspiel, bei dem der Spieler meist alle Gegner in einem abgeschlossenen Areal erledigen muss, bevor es weiter geht - ab und zu gibt es auch riesige Bosse. Der Multiplayermodus erinnert von der an Steuerung her die Quake-Teile - typisch sind Bunnyhopping und Rocketjumps. Aufgrund von hohen Turnier-Preisgeldern war Painkiller im Jahre 2005 kurzzeitig ein wichtiger E-Sports-Titel.